Por Peter Doshi y Eric Topol
Si aprobara una vacuna contra el coronavirus, ¿aprobaría una que sólo conociera personas protegidas sólo de la forma más leve de Covid-19, o una que evitara sus graves complicaciones?
La respuesta es obvia. Usted querría protegerse contra los peores casos.
Pero no es así como las compañías que prueban tres de los principales candidatos a vacuna contra el coronavirus, Moderna, Pfizer y AstraZeneca, cuyo ensayo en EE.UU. está en espera, están abordando el problema.
Según los protocolos de sus estudios, que publicaron a finales de la semana pasada, una vacuna podría cumplir con el punto de referencia de éxito de las compañías si redujera el riesgo de Covid-19 leve, pero nunca se demostró que redujera las formas moderadas o severas de la enfermedad, o el riesgo de hospitalización, admisiones en la unidad de cuidados intensivos o muerte.
Decir que una vacuna funciona debería significar que la mayoría de las personas ya no corren el riesgo de enfermarse gravemente. Eso no es lo que estos ensayos determinarán.
Los estudios de Moderna y AstraZeneca involucrarán a unos 30.000 participantes cada uno; el de Pfizer tendrá 44.000. La mitad de los participantes recibirán dos dosis de vacunas separadas por tres o cuatro semanas, y la otra mitad recibirá inyecciones de placebo de agua salada. La determinación final de la eficacia se producirá después de que entre 150 y 160 participantes desarrollen Covid-19. Pero eso es sólo si se permite que las pruebas se prolonguen lo suficiente. Pfizer mirará los datos acumulados cuatro veces, Moderna dos veces y AstraZeneca una vez para determinar si se ha establecido la eficacia, lo que podría llevar a un final temprano de las pruebas.
Conocer cómo un ensayo clínico define su punto final primario – la medida utilizada para determinar la eficacia de una vacuna – es fundamental para comprender el conocimiento que se construye para descubrir. En los ensayos de Moderna y Pfizer, incluso un caso leve de Covid-19 – por ejemplo, una tos más un análisis de laboratorio positivo – calificaría y enturbiaría los resultados. AstraZeneca es ligeramente más riguroso, pero aún así contaría como un caso los síntomas leves como la tos más la fiebre. Sólo se deberían contar los casos moderados o graves.
Hay varias razones por las que esto es un problema.
En primer lugar, el Covid-19 leve es mucho más común que el Covid-19 severo, por lo que es probable que la mayoría de los datos de eficacia se refieran a la enfermedad leve. Pero no hay garantía de que la reducción del riesgo de Covid-19 leve también reduzca el riesgo de Covid-19 moderado o severo.
La razón es que la vacuna puede no funcionar igual de bien en poblaciones frágiles y otras poblaciones de riesgo. Los adultos sanos, que podrían constituir la mayoría de los participantes en el ensayo, podrían tener menos probabilidades de contraer Covid-19 leve, pero los adultos de más de 65 años -en particular los que tienen una fragilidad significativa- podrían seguir enfermándose.
Este es el caso de las vacunas contra la gripe, que reducen el riesgo de enfermedad leve en adultos sanos. Pero no hay pruebas sólidas de que reduzcan el número de muertes, que se producen en gran medida entre las personas mayores. De hecho, los aumentos significativos de las tasas de vacunación en los últimos decenios no se han asociado con reducciones de las muertes.
En segundo lugar, Moderna y Pfizer reconocen que sus vacunas parecen inducir efectos secundarios similares a los síntomas del Covid-19 leve. En el ensayo de fase temprana de Pfizer, más de la mitad de los participantes vacunados experimentaron dolor de cabeza, dolor muscular y escalofríos.
Si las vacunas finalmente no proporcionan ningún beneficio más allá de un riesgo reducido de Covid-19 leve, podrían terminar causando más molestias de las que previenen.
En tercer lugar, incluso si se permite que los estudios superen sus análisis provisionales, detener un ensayo de 30.000 o 44.000 personas después de sólo 150 casos más o menos de Covid-19 puede tener sentido estadístico, pero desafía el sentido común. Dar una vacuna a cientos de millones de personas sanas basándose en datos tan limitados requiere un verdadero salto de fe.
Declarar un ganador sin pruebas adecuadas también socavaría los estudios de otras vacunas, ya que los participantes en esos estudios abandonan para recibir la vacuna recién aprobada. Es muy posible que no haya datos suficientes para atender a las minorías de edad y subrepresentadas. No habrá datos sobre los niños, los adolescentes y las mujeres embarazadas, ya que han sido excluidos. Las vacunas deben probarse exhaustivamente en todas las poblaciones en las que se utilizarán.
Nada de esto es para decir que estas vacunas no pueden reducir el riesgo de complicaciones graves del Covid-19. Pero a menos que se permita que las pruebas duren lo suficiente para abordar esa cuestión, no sabremos la respuesta.
Los ensayos deben centrarse en el resultado clínico correcto – si las vacunas protegen contra las formas moderadas y severas de Covid-19 – y estar completamente completados. No es demasiado tarde para que las compañías hagan esto, y la Administración de Alimentos y Medicamentos, que revisó los protocolos, podría aún sugerir modificaciones.
Estos son algunos de los ensayos clínicos más importantes de la historia, que afectan a una gran mayoría de la población del planeta. Es difícil imaginar lo mucho que puede haber en juego para hacer esto bien. Reducir las apuestas no debería ser una opción.
Fuente:
The New York Times — These Coronavirus Trials Don’t Answer the One Question We Need to Know.
